晚清民国之际，溱潼镇进入重要的商品经济发展时期。此时烧砖瓦的窑，逐渐迁往位于镇西南的湖西庄。由于溱潼居于三县交界，附近姜堰、兴化、东台所属的里下河大平原，是生产小麦、棉花和水稻的粮棉之仓。加之，这些地方通往溱潼的水上交通极为便利，溱潼便成了大规模棉粮集散地。

此外清朝词学家蒋鹿潭在此久居，写下了《永云楼词》。诗人吴嘉记、画家郑板桥、学者孙乔年、民国元老于右任，都曾挥毫寄意，吟咏溱潼。清光绪末年，粮食生产局面达到鼎盛，仅镇上就开有粮行 10余家。经济的繁荣，带来镇区新的变化，大规模的建设进入了全盛，一座繁荣富裕的溱潼镇建成了，也极为难得地保留了一座原汁原味的历史古镇。

黄桥战斗前夕，新四军挺进纵队司令管文蔚同志贯彻“联李反顽”方针，与国民党苏鲁皖边区游击总指挥李明扬在溱潼夏家汪成功地进行了水上商谈。民国三十二年 (1943年)这里是中共民主政权兴东行署辖区，民国三十四年(1945年)四月民主政权兴东县溱潼镇设在这里，民国三十四年(1945年)十月民主政权兴东县兴南办事处设在溱潼，1945年10月民主政权溱潼县成立。

1949年5月19日中共苏北区党委决定撤销溱潼县，溱潼行政区从原国民党时期的东台县划入泰县，为泰县溱潼区。建国以后，此地行政区辖几次更变，1999年9月，溱潼乡镇行政区划调整，再度合并为溱潼镇。当代著名气象学家朱乾根、画家朱铭、雕塑家吴为山、作家周桐淦等都是古镇的骄子。